急性脑损伤的发热管理

河北衡水哈励逊际和平医院重症医学科

李宁 译，王金荣 校

综述目的

发热是急性脑损伤后的常见现象，通常与预后不良有关。

最新进展

在缺血性或出血性卒中、蛛网膜下腔出血和脑外伤患者中，控制体温是可行的。药物治疗（扑热息痛或非甾体抗炎药）经常无效，需要物理（即降温装置）疗法。没有可靠数据显示，与容忍体温轻中度升高的标准方案相比，维持体温正常的策略有任何获益。然而，最新指南仍建议此种情况下要控制发热。

总结

认为发热是临床上与脑损伤相关的一种症状，我们为脑损伤患者提供了一种个体化治疗方案，该方案在未来临床研究中需进一步验证。

关键词：急性脑损伤；发热；高热；目标温度管理

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一 引 言

发热定义为机体体温异常升高，超过健康人体温波动的日常范围，尽管一个人的体温会因不同时间、测量方法、地点，以及病人年龄、合并症和体重指数(BMI)而不同。正常体温在35.3℃-37.7℃之间；因此，体温超过37.7℃为发热，尽管医生决定启动治疗的体温阈值十分不同。临床实践中，定义发热的阈值从＞37.5℃到＞38.5℃不等。在急性脑损伤患者中最常用的阈值是＞37.5℃，＞38℃以及＞38.3℃。

不管人体核心温度阈值的定义和疾病类型如何，发热都是急性脑损伤后的常见表现，约占70%。此外，虽然是相关性，但大脑温度比核心温度略高(0.58℃)，这可能是因为大脑细胞，特别是神经元高代谢率，这导致了热量产生。

重要的是，急性脑损伤所致发热可能是由多种机制造成，包括非感染性（如创伤、全身炎症、出血再吸收、深静脉血栓、血管损伤）和感染性原因。在临床前和临床研究中，发热可加重缺血性损伤、脑水肿并可致颅内压升高。此外，一些研究报道称出现发热可延长ICU住院时长和总住院时间，及死亡率或神经系统不良反应增加。

因此，预防和治疗发热是目前神经重症管理的一个关键环节。事实上，经常目标性体温管理（targetedtemperaturemanagement，TTM）来减少继发性脑损伤，有利于神经系统恢复。TTM包括不同方法；本综述将聚焦于控制性正常体温和发热治疗，而治疗性低体温将不讨论。由于缺乏对急性脑损伤患发热控制的潜在获益性研究，我们回顾了现有文献并提出急性脑损伤情况下进行个体化的发热管理。

关键点

• 发热是急性脑损伤后的常见症状。

• 在观察性研究中，发热与住院时间延长、功能减退和死亡有关。

• 即使没有随机试验支持，维持体温正常和控制发热仍是处理急性脑损伤的首选策略。

• 根据病人情况和/或使用神经监测的进行个体化处理，可能是一个有价值的选择。

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二 预防和治疗发热的总体建议

在脑损伤患者中，评估“核心”温度对于早期识别和治疗发热是必须的。“核心”温度是指人体最内部的温度，可以使用血管内导管或者在食管或膀胱内放置探针进行测量。尽管与这些部位相比，直肠温度测量也具有良好的一致性，但它对血液温度的变化反应不灵敏，因此一般不作为首选。周边部位（即腋窝、鼓膜、皮肤）不能用来测量核心温度，因为它们的一致性较差，一般来说会低于核心温度。如果可能的话，应对这些患者测量颅脑温度，尽管这需要使用脑内探针，但这种探针并不是全世界普及的，需要进行外科手术，不仅可能导致潜在的不良事件（如出血），而且价格相对昂贵。无创脑温测量（如无创微波辐射温度计或MRI）要么尚未在人体研究中得到验证，要么对连续温度监测无效。

必须持续监测患者核心温度，就像监测其他生命体征（心率、血压、动脉血氧饱和度）一样。每次发热时，应进行整体检查，包括采集微生物标本来排除感染性原因。“神经源性”发热，即脑损伤患者的非感染性发热，通常是由于炎症或下丘脑损伤导致的下丘脑体温调定点升高。神经源性发热多发生在ICU早期阶段，并且与输血、胸片无浸润、蛛网膜下腔出血（SAH）、脑室内出血或创伤性脑损伤（TBI）弥漫性轴索损伤和额叶损伤有关。

颅脑损伤发热的最佳管理措施仍无明确定义。最近一项调查发现，颅脑损伤对发热有不同定义及不同的治疗方案，缺乏可靠数据指导临床医生。最近一项共识侧重于治疗脑卒中（缺血性、出血性和SAH）患者的"神经源性"发热，建议采用体温正常化目标（目标温度37℃左右），核心温度超过37.5℃时开始TTM。在目前缺血性脑卒中指南中，发热定义为体温超过38℃，并建议使用退烧药作为一线治疗来尽早治疗发热。在SAH延迟性脑缺血风险期（即发病后4-14天）和/或入院时临床分级差的患者中控制发热尤为重要。尽管发热治疗策略没有很好定义，但在针对脑内出血（ICH）和TBI患者的指南中，其重要性仍得到认可，以达到正常体温为目的。重要的是，法国重症监护学会不建议在发热可耐受的情况下对中枢神经系统感染患者使用TTM，这再次说明缺乏良好的研究数据支持，对脑损伤患者合并发热时无法给予适当治疗策略。

图1：脑损伤患者导致继发性脑损伤的发热相关潜在机制。

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三 发热对脑损伤影响的临床研究

急性缺血性脑卒中

发热与急性缺血性卒中(AIS)患者的神经系统预后不良和较高死亡率有关。事实上，一项关于AIS的研究显示，入院后24小时内体温升高与较高的神经系统不良后果和死亡率有关。迟发热与脑卒中的不良预后及卒中严重程度相关。即使PAIS-1研究分析表明，基线体温在37-39℃之间的患者组，接受扑热息痛治疗时可能会改善结果，但该研究仍未能显示在AIS和ICH患者中常规使用扑热息痛药物作为预防性发热治疗的好处。PAIS-2试验因招募缓慢和缺乏资金而提前停止，并证实大剂量解热镇痛治疗脑卒中的耐受性虽然良好，但仍不能常规应用来改善其预后。

重要的是，发生在前循环的AIS，与安慰剂组相比，预防性服用扑热息痛或布洛芬，在降低体温方面只显出微弱优势（如0.2℃）。这种差异没有临床意义，这种情况下需要采取其他策略来实现更充分的体温管理。与非甾体抗炎药（NSAIDs）或乙酰水杨酸相比，扑热息痛是否显著降低体温，目前还不清楚。缺血性和出血性卒中患者，使用非药物疗法控制发热，并使用血管内冷却装置实现体温正常，比传统疗法（包括药物）更有效，但未观察到对结局的影响。

蛛网膜下腔出血

感染性和非感染性发热是SAH的常见并发症，尤其是在入院时神经系统状况不佳的患者，发热与不良预后有关，如住院死亡率、功能恢复差、住院时间延长和血管痉挛或延迟性脑缺血的风险增加。此外，即使入院临床状态良好的SAH患者，只有一次发热也与神经系统不良预后有关。发热与脑代谢障碍有关（脑微透析液乳酸与丙酮酸比率水平升高），而控制发热可以减轻这些症状。

至于AIS患者，在一项包括SAH发热患者（体温>38.3℃）的小型研究中，使用血管内冷却装置能够减少发热并维持正常温度。一项非随机研究发现，与包括药物在内的常规发热控制相比，使用外部冷却设备维持正常体温与SAH患者12个月神经系统预后有关；但是，使用外部冷却设备治疗的患者在ICU停留时间更长，气管切开率更高，并且需要频繁使用镇静剂来控制寒颤。

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颅内出血

颅内出血后常发热，这与血肿变大和不良预后有关。一项包括40名持续发热颅内出血患者的病例对照研究，与标准管理相比，使用表面冷却装置获得正常体温与机械通气时间和ICU住院时间延长有关，预后没有任何改善。其他对颅内出血合并发热患者的研究大多集中在治疗性低体温上，这说明需要控制发热对颅内出血结局影响的前瞻性数据。

创伤性脑损伤

与其他形式的脑损伤一样，发热在创伤性脑损伤中也很常见，并与创伤性脑损伤后的功能结果差有关。与正常体温患者相比，体温升高与脑代谢消耗、谷氨酸释放和全身中性粒细胞活性增加有关。两项病例对照研究分别评估了接受TTM（正常体温或低体温）和标准管理的TBI患者，结果显示在死亡率或神经系统影响方面并没有明显差异；接受低温治疗的患者肺部并发症更多见。与低温治疗相比，控制发热似乎对严重TBI预后有积极的影响。

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复杂人群

一项包括不同形式脑损伤的大型回顾性多中心队列研究表明，早期发热（即体温>39℃）与死亡风险增加有关；但是对于中枢神经系统感染，如脑炎和脑膜炎，发热组和正常体温（即体温37- 37.5℃）组之间的死亡率没有差异。

在一项小型研究中，扑热息痛降温效果优于其他策略，如蒸发降温服、冰袋和降温毯。两项非常小的研究显示，连续输注非甾体抗炎药能有效降低体温到正常，而没有明显副作用。

一项针对急性脑损伤患者（SAH、TBI、大面积卒中和ICH后癫痫状态）的小型试点研究显示，对于难治性发热（药物治疗后体温仍>38℃）患者，使用外部水循环冷却装置可快速、安全地降低体温至正常。此外，在SAH和TBI患者中进行的一项随机试验，比较了水循环冷却装置和降温毯控制难治性发热（接受扑热息痛治疗后2小时内体温>38.3℃）的效果，具有温度反馈控制功能的水循环冷却装置在减少发热和维持体温方面更有效，但寒颤发生率也更高。其他研究也表明，"最新一代"设备（即血管内导管或带有温度反馈控制功能的水循环冷却设备）比传统方法（即扑热息痛和/或降温毯）更有效，能迅速减少脑损伤患者的发热负担并维持正常体温，且无明显并发症。

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四 发热管理的个体化方法

脑损伤患者的发热治疗应根据患者情况个体化管理。图2显示了一种潜在方法，基于作者想法，目前还没有在前瞻性研究中得到验证。

图2基于脑损伤初始严重程度的个性化发热管理

对于轻中度脑损伤的患者，临床查体仍然可靠，基于体温升高（如"反应式"处理策略）启动发热治疗，发热合并临床表现恶化（即格拉斯哥昏迷评分至少下降2分或新发意识改变），且没有混杂因素（即低血压、低钠血症、低氧血症）时，立即干预。一线治疗应包括解热药物，如扑热息痛或非甾体抗炎药，如果可以耐受（每日足量药物，副作用），目标核心温度至少低于37.7℃；只有在持续发热和临床状况恶化的情况下才使用冷却装置。在疾病早期阶段（最初5-7天），应积极进行发热管理。因此，发热管理应根据发热原因和临床耐受性进行调整。寒颤是非麻醉期病人的主要问题，应积极进行监测和治疗。

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对于严重脑损伤或镇静的患者，临床查体作用有限，应根据有创神经监测情况调整发热治疗方案。在没有神经系统监测的情况下，应避免发热（"预防性"方法），因为发热可能提示二次脑损伤。因此，严重脑损伤患者体温超过37.5℃时，迅速启动降温设备更准确和稳定的控制体温，目标体温维持正常水平（37-37.5℃），直到神经系统明显恢复或开始镇静治疗。如果可以对神经系统进行监测（如颅内压，ICP；脑组织氧分压，PbtO2；脑微透析，cMD），应根据脑生理学指标化来控制发热。因此，如果发热与ICP增加和/或脑缺氧相关无氧代谢有关，应积极开始治疗，冷却设备是最佳的一线选择。因此，目标温度应根据ICP、PbtO2和cMD（即ICP<20mmHg，PbtO2>20mmHg，乳酸与丙酮酸的比率<30），控制在可接受的范围内。控制体温的持续时间应根据这些参数变化趋势进行调整。重要的是，严重脑损伤可以引起ICP增加和组织缺氧，导致更频繁寒颤。因此，寒颤管理应包括表面保暖，并进行药物治疗，如镁、丁螺环酮、美佩里定、阿片类药物和α-2受体激动剂。因为可以用ICP、PbtO2和cMD值来评估寒颤耐受性，因此有神经监测的病人中可以进一步滴定这些药物用量。最后，某些脑损伤，特别是在创伤后脑损伤，可能会出现阵发性交感神经过度活跃，这种状态可持续数周或数月，出现心率加快、动脉血压升高、出汗和动作异常等，与发热相关。旨在减少交感神经爆发的治疗策略，是否也有助于控制此类患者的发热还有待证明。

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结 论

无论何种原因，无论哪种颅脑损伤，发热都很常见并可能导致不良预后。这种情况下，控制发热是ICU医生面临的一个重大挑战。尽管现有研究有限，但提示TTM可能会出现副作用，且未显示明显临床获益，因此在未来大型研究结果出现之前，可以考虑根据患者情况进行个性化发热管理。

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